Главный герой, Вито Скалетта, в детстве переехал вместе со своей семьёй из Сицилии в США. Будучи мальчишкой, Вито думал, что в Америке все его мечты станут реальностью, однако на деле всё оказалось иначе. Его отец, Антонио Скалетта, работал в порту, получая за свой труд гроши. Через несколько лет Антонио, будучи пьяным, упал в воду и утонул. Семья Вито испытывала денежные трудности, из-за чего в детстве он связался с Джо — хулиганом и вором. Со временем они с Джо стали лучшими друзьями.

Шли годы, Вито и Джо выросли, но их пыл и стремление к лёгким деньгам не угасли. Однажды во время ограбления ювелирного магазина они были замечены полицией, началась погоня. Джо удалось скрыться, а Вито поймали. Его наверняка посадили бы в тюрьму, но шла война и на фронте нужны были солдаты. Поэтому Вито предоставили выбор и он предпочёл отправиться на войну.

В 1945 году, вернувшись с войны подлечиться после ранения обратно в Эмпайр-Бэй, Вито узнаёт, что в то время, в которое он сидел в окопе, Джо подрабатывал у местных мафиози, благодаря чему тот заработал себе на такую роскошь, как машины и новая квартира. С тех пор Вито становится членом преступного мира.

Вместе с Джо они начинают работать на семью Клементе, где им предлагают войти в семью за чисто символическую сумму… 5000 долларов. Вскоре Скалетто сдает один из рабочих АЗС (он продавал ему и другим рабочим поддельные талоны на бензин), после чего Вито сажают в тюрьму на 10 лет за растрату государственного имущества (бензина). Там он знакомится с Лео Галанте — консильери в семье Винчи, который увидел в Вито прекрасного «тюремного» бойца. По ходу игры Лео посвещает главного героя во все тонкости мафиозного дела. Сидя в тюрьме, Вито узнает, что его сестра выходит замуж, и отдаёт часть денег как подарок, потом он узнаёт, что его мама серьёзно заболела, и Вито отдаёт все деньги на врача. После всего этого Вито узнаёт, что его мама умерла, и все его деньги и подарок на свадьбу сестры ушли на похороны. Далее Лео выходит на свободу и, с помощью своих связей, укорачивает срок Вито на четыре года.

Настал 1951 год. Зимняя атмосфера игры сменилась на летнюю, поменялись также автомобили, одежда, город зажил новой жизнью, в отличии от Вито. Он снова начинает работать на мафию, но в этот раз на семью Фальконе. Лео Галанте «похлопотал» за него, и оба друга — Вито и Джо стали солдатами на службе мафиозной семьи у Карла Фальконе. Дон доверяет друзьям особое задание — убить дона Клементе, который не соблюдал законы Коза Ностры.

Генри, работающий на убитого дона Клементе просит у Вито поговорить с доном Фальконе о его дальнейшей работе на новую семью. Некоторое время все идет, как по маслу: дорогие машины, вилла в лучшем районе города, красивые женщины. Но трое друзей решаются провернуть свое дело, в тайне от главы семьи: Генри узнал, что китайская мафия продает наркотики за смешную сумму, которую за неделю можно было бы утроить. За деньгами друзья идут к ростовщику-еврею, который дает нужную им сумму под огромный процент. Но после покупки «наркоты» у Джо, Вито и Генри начинаются по-настоящему большие проблемы: сначала у входа в китайский квартал их встречают бандиты, переодетые в полицейских, потом китайские наемники убивают Генри. В итоге Джо и Вито остаются без гроша в кармане, да еще и нужно отдать долг мафиозному ростовщику. Вито идет работать в доки, где ему поручают унять толпу разбушевавшихся рабочих. Рабочие ему рассказали правду о начальнике доков: отец Вито погиб не случайно. Далее Скалетто мстит за гибель своего отца и похищает все деньги из сейфа директора доков. С похищенными деньгами Вито направляется к Джо, но Джо нигде нет. По ходу поисков Джо , Вито приходит к людям Винчи которые его вырубают и везут к самому Винчи . Винчи крайне не доволен положением дел в городе и допрашивает(с помощью силы) Вито и Джо, что они знают о бойне в Чайнатауне(который разнесли Джо и Вито за смерть Генри), но Вито и Джо утверждают что понятия не имеют о чем он. Вскоре наши герои вырываются с места пыток, перебив кучу людей Винчи, отправляются к ростовщику отдать деньги . Все проходит гладко и Вито отдает деньги . Затем Вито звонит Эдди, который требует срочно приехать к Фальконе для важного разговора. Вито одевается и идет по улице, его приглашают сесть в машину, где того встречает Лео, которого недавно спас Вито . Лео говорит, что все знает про убитых китайцев в квартале, об обвинениях в сторону Винчи, дело идет к тому что Вито хотят убрать. Но Лео, «похлопотав» за Вито, выбил ему задание, которое спасет ему жизнь, убить Фальконе. Вито соглашается. После долговременной перестрелки Вито заходит в планетарий, где находится Фальконе. Вито уже собиратеся убить Фальконе, но к его виску приставляют ствол, и кто бы это мог быть? Джо, которого Фальконе подкупил льстивым предложением стать его капо. Вито просит поверить ему и убить Фальконе вместе, Джо соглашается. После убийства Фальконе, Вито и Джо выходят из логова врага, а на улице их ждут люди Винчи во главе с Лео. Лео спрашивает хорошо ли все прошло, на что Вито отвечает, что Фальконе мертв. Вито просят сесть в машину к Лео, когда Джо садится в другую . Машины едут по трассе, внезапно машина с Джо, сворачивает за поворот, когда как Вито в другой машине едет дальше. Вито спрашивает в чем дело у Лео, на что Лео отвечает:"Прости, Джо в сделку не входил", то есть он «откупил» лишь Вито — очевидно они с Джо поехали к Винчи...